Nijmegen est la plus ancienne ville des Pays-Bas, Nimègue (en français) tient son nom du gaulois Noviomagus qui signifie « nouveau marché ». De 71 à 103 la ville fut une garnison romaine. La ville était importante au IVe siècle. Elle fut agrandie et embellie par Charlemagne, mais ravagée par les Vikings en 881. Elle devint au XIe siècle ville libre d'Empire, et fut admise dans la Hanse. Elle entra dans l'Union d'Utrecht en 1579, et fut prise par les Français en 1672 et 1794.
Plusieurs traités y furent signés qui mirent fin à la guerre de Hollande, dont le 10 août 1678 entre la France et les Provinces-Unies : Traité de Nimègue.
Durant la Seconde Guerre mondiale, Nimègue est l'une des premières villes néerlandaises à tomber en 1940. Le 22 février 1944, elle est bombardée par des avions américains, causant d'importants dégâts au centre-ville. Les pilotes américains pensaient bombarder la ville allemande de Clèves (Kleve) située à 20km.